葛兰素史克公司利用QbD原理设计的关于甲磺酸卡索匹坦合成中间体分离的动态动力学方法

###葛兰素史克公司利用QbD原理设计的关于甲磺酸卡索匹坦合成中间体分离的动态动力学方法####概述葛兰素史克（GlaxoSmithKline，简称GSK）是一家全球领先的制药企业，致力于开发高质量的药物以改善人类健康。本文探讨了该公司在制造甲磺酸卡索匹坦（Casopitant Mesylate）过程中的技术创新——即通过应用质量源于设计（Quality by Design，简称QbD）原则，实现对甲磺酸卡索匹坦合成中间体的有效分离。 ####动态动力学分辨率(DKR)动态动力学分辨率(Dynamic Kinetic Resolution，简称DKR)是一种化学反应策略，用于提高手性化合物的产率和光学纯度。在DKR过程中，可以通过特定条件下的可逆反应，使非期望的手性异构体转化为期望的手性异构体。这一过程通常涉及手性中心的外消旋化，从而实现了在单一反应步骤中同时提高产率和光学纯度的目标。 ####应用QbD原则在本研究中，GSK采用QbD方法来优化DKR参数范围，确保了过程的一致性和可控性。QbD是一种系统性的方法论，强调在产品开发早期阶段就确定关键质量属性，并通过理解这些属性与工艺参数之间的关系来确保最终产品的质量和一致性。具体到本案例中，研究人员关注的是如何通过调整溶剂类型、反应温度、催化剂选择等因素来最大化DKR的效率和产物的纯度。 ####规模放大中的挑战及解决方案在将实验室级别的DKR方法转移到工业生产规模时，研究人员遇到了一系列挑战，包括但不限于反应速率的变化、产物纯度的下降以及工艺控制的复杂性增加等。为了解决这些问题，GSK团队采取了多种策略： 1. **参数优化**：通过对关键工艺参数进行细致的实验设计，确定了最适宜的反应条件，如最佳溶剂体系、温度范围和催化剂浓度等。 2. **模拟与建模**：利用先进的计算机模拟技术来预测不同规模下反应行为的变化趋势，有助于提前识别潜在问题并制定相应的应对措施。 3. **过程强化**：通过改进反应器设计或引入连续流技术等方式，提高反应效率，同时降低能耗和废弃物产生量。 ####结论通过对DKR应用于甲磺酸卡索匹坦合成中间体分离的研究，GSK成功地提高了产品的产率和光学纯度，并且克服了从实验室到工业规模放大的过程中所遇到的各种挑战。这一成果不仅展示了DKR作为一种高效的手性化合物制备手段的潜力，同时也证明了QbD原则在促进制药行业中过程优化方面的重要作用。未来，随着更多创新技术和方法的应用，相信这类研究将进一步推动手性药物制造领域的进步和发展。